Screening of mutations in Polynucleotide Kinase 3' - Phosphatase gene causing Microcephaly, Seizures, and Developmental Delay in Palestine
| dc.contributor.author | Maysa "Mohammad Amer" Kamal Natsheh | en |
| dc.contributor.author | ميساء "محمد عامر" كمال نتشة | ar |
| dc.date.accessioned | 2025-05-27T08:08:12Z | |
| dc.date.available | 2025-05-27T08:08:12Z | |
| dc.date.issued | 2025-01-05 | |
| dc.description.abstract | Microcephaly, Seizures, and Developmental Delay (MCSZ) is an uncommon genetic disorder with an undetermined prevalence. It is inherited in an autosomal recessive pattern associated with either a homozygous or compound heterozygous mutation in the PNKP gene. This gene plays a crucial role in various DNA repair mechanisms, and its mutation leads to the continuous activation of the DNA damage response. This persistent activation is a consequence of the accumulation of double-strand breaks within the affected cells, which may result in the death of sensitive neuronal cells, potentially contributing to the pathogenesis of MCSZ. The disorder is primarily characterized by microcephaly, or an unusually small head size, along with a range of neurological impairments. Purpose: This research aims toscreen PNKP mutations in several Microcephaly, Seizure and Developmental Delay (MCSZ) disorder patients from Palestine. Methods: Three patients from different families were studied, who fulfilled our inclusion criteria: (1) Patients (males and females of different ages) having the general characteristics of MCSZ. (2) Their parents, especially if they are consanguineous in marriage determine if they are carriers for PNKP mutation, and/or family members. Genomic DNA was extracted after obtaining a blood samples which drawn for PNKP gene detection using PCR and Sanger sequencing. PNKP mutations were screenedand targeted the most common published exons (Exon 11, 14 and 15). Results:In this research, we identified a female patient exhibiting microcephaly, significant developmental delays, and early-onset refractory seizures, attributed to a homozygous mutation in the PNKP gene. This mutation, classified as likely pathogenic, is a missense variant denoted as NM_007254.4: c.968 C > T: p. (Thr323Met),located in exon 11 of thePNKP genes. The screening of first-degree relatives revealed that this genetic variant was inherited from both the father and mother who were identified as heterozygous for the MCSZ variant (GA). A pedigree was constructed following the screening of the affected individuals’ first-degree relatives. In contrast, samples from the other two patients did not exhibit any mutations in the PNKP gene. These samples were subsequently subjected to Whole Exome Sequencing, which confirmed the absence of mutations in the PNKP gene for both patients. Conclusion: Microcephaly, Seizures, and Developmental Delay (MCSZ) is underdiagnosed and undertreated in our population. Even simple knowledge among families toward consanguineous marriages, genetic counseling and cascade screening are essentialfor the diagnosis and prevention of MCSZ early in life. The results in this research will be considered as preliminary results on that disease among our population and more cohorts studiesand advanced genetic analysis are still needed. | en |
| dc.description.abstract | يعد صغر الرأس والنوبات وتأخر النمو (MCSZ) اضطرابًا نادرًا، وانتشاره غير معروف ويتم توريثه بطريقة جسمية متنحية لنقل الأمراض الجينية، وهو ناتج عن طفرات في جين PNKP المشارك في مسارات إصلاح الحمض النووي المتعددة التي تؤدي إلى تنشيط الاستجابة المستمرة لتلف الحمض النووي، الذي يؤدي إلى موت خلايا الدماغ الضعيفة وهو سبب محتمل لاضطراب.MCSZيتميز MCSZ بصغر حجم الراس بشكل غير طبيعي (صغر الرأس) ومشاكل عصبية. هدف الدراسة: فحص الطفرات في جين PNKP في العديد من مرضى صغر الرأس والنوبات وتأخر النمو (MCSZ) في فلسطين. طرق البحث: تمت دراسة ثلاثة مرضى من عائلات مختلفة، الذين استوفوا معايير الاشتمال الخاصة بالدراسة و هي: (1) مرضى (كلا الجنسين من مختلف الأعمار) لديهم الخصائص العامة لـ . MCSZ(2) آباؤهم، خاصة إذا كانوا متزوجين زواج اقارب لتحديد ما إذا كانوا حاملين لطفرة في جين PNKP،و/ أو افراد الاسرة. تم سحب عينات الدم للكشف عن وجود طفرات في جين PNKP باستخدام PCR وSanger Sequencingحيث تم فحص طفرات جين PNKP في الإكسونات (11 و14 و15)الأكثر انتشارا و شيوعًا. النتائج: في هذه الدراسة تمكنا من ايجاد طفرة عند أنثى مصابة بصغر الرأس، وتأخر شديد في النمو، ونوبات صرع مبكرة، ناجمة عن طفرة متماثلة الزيجوت فيجينPNKP من المحتمل أنها مسببة للمرض,NM_007254.4: c.968 C > T: p.(Thr323Met) وهو متغير في إكسون 11 في جين PNKP. وأظهرت نتائج فحص أقاربها من الدرجة الأولى أن هذا المتغير انتقل من والدها وأمها بمعنى انهم حاملين الطفرة من غير ان يظهر عليهم الاعراض. تم فحص أقاربها من الدرجة الأولى وتم رسم النسب. لم تظهر عينتا المريضتين الآخرتين أي طفرات في جين PNKP وتم إرسال عيناتهم إلى فحصWhole Exome Sequencing و لم ينتج لديهم أي طفرة في جين .PNKP الملخص: نستنتج أن صغر الرأس والنوبات وتأخر النمو (MCSZ) لا يتم تشخيصه وعلاجه بشكل كافٍ بين سكاننا. لذلك تعد المعرفة العميقة بين العائلات تجاه زواج الأقارب والاستشارة الوراثية والفحص المتتالي عمليات مناسبة لتشخيصه والوقاية منه في وقت مبكر من الحياة. سيتم اعتبار نتائج هذه الدراسة كنتيجة أولية لهذا المرض بين سكاننا وما زالت هناك حاجة لمزيد من الدراسات. | ar |
| dc.identifier.citation | Natsheh، Maysa "Mohammad Amer". (2025). Screening of mutations in Polynucleotide Kinase 3' - Phosphatase gene causing Microcephaly، Seizures، and Developmental Delay in Palestine [رسالة ماجستير منشورة، جامعة القدس، فلسطين]. المستودع الرقمي لجامعة القدس. | en |
| dc.identifier.uri | https://dspace.alquds.edu/handle/20.500.12213/9858 | |
| dc.language.iso | en_US | |
| dc.publisher | Al-Quds University | en |
| dc.title | Screening of mutations in Polynucleotide Kinase 3' - Phosphatase gene causing Microcephaly, Seizures, and Developmental Delay in Palestine | en |
| dc.title | فحص الطفرات في الجين المسؤول عن Polynucleotide Kinase 3' phosphatase- المسبب لصغر الرأس والنوبات وتأخر النمو في فلسطين | ar |
| dc.title.alternative | فحص الطفرات في الجين المسؤول عن Polynucleotide Kinase 3' phosphatase- المسبب لصغر الرأس والنوبات وتأخر النمو في فلسطين | |
| dc.type | Thesis |