Synthesis, Characterization, and Antibacterial Activity of Ciprofloxacin Prodrugs
Date
2023-05-20
Authors
Shorouq Shalan Ahmad Faroun
شروق شعلان أحمد فرعون
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds University
Abstract
The increasing problem of antibiotic resistance highlights the critical need for the development of new antibiotics. Bacterial resistance has wide-ranging consequences, including the potential for longer and more severe infections, heightened rates of illness and death, and escalated healthcare expenses. In certain instances, infections caused by antibiotic-resistant bacteria can become untreatable, severely limiting effective treatment options. This poses a significant public health threat, as the management of common bacterial infections becomes more challenging and the risk of spreading resistant strains to others intensifies.
In the market and industry of antibiotics, the development of new antibiotics faces significant challenges. The process of bringing a new antibiotic to market has become increasingly slow and complex, with an average timeframe of a decade or more.
The rise of antibiotic resistance has necessitated a continuous search for novel solutions to combat infectious diseases effectively, and conventional methods for discovering antibiotics have largely run their course. Despite these obstacles, there are still chances to find new antibiotics by using medicinal chemistry and computational chemistry to create novel prodrugs as the prodrug strategy has been frequently used as a chemical approach for the enhancement of certain disadvantages of parent drugs.
In this thesis, two amide prodrugs have been synthesized of the anti-infective agent Ciprofloxacin, and their potential advantages in fighting bacteria over the respective parent compound have been demonstrated.
The two novel prodrugs of Ciprofloxacin (ProD1 and ProD2) were synthesized to improve the antibiotic spectrum of the parent drug. The research details the synthesis of the prodrugs using the linkers cis-5-Norbornene-Endo-2,3-Diarboxylic Anhydride, and di-methyl-Maleic Anhydride respectively, utilizing nucleophilic acyl substitution. The final products of the produced prodrugs were obtained as powders and in high yields. Furthermore, they
were characterized using melting point, and chromatographic methods in which UPLC, FT-IR, and 1H-NMR analysis were carried out.
The in vitro susceptibility for both prodrugs was determined against Escherichia coli, staphylococcus aureus, and pseudomonas, and compared to that of the parent drug Ciprofloxacin, using disc diffusion method, and broth diffusion method. The results demonstrated that both novel prodrugs exhibited superior efficacy compared to their parent drug in combating pseudomonas and E. coli infections. Furthermore, when administered at higher doses, they also displayed effectiveness against staphylococcus aureus. It is worth noting that those two novel prodrugs are stable compounds as they exert the antibiotic effect themselves without the need to undergo conversion to their corresponding parent drugs. The novel prodrugs exhibit their antibacterial activity against different types of bacterial strains due to the presence of the 4-pyridone ring with a 3- carboxylic acid group substitution on their structures.
يعد اكتشاف مضادات حيوية جديدة أمرًا بالغ الأهمية و حاجة ملحة، في ضوء المشكلة المتزايدة لمقاومة المضادات الحيوية المتوفرة. حيث أن لمقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية المتواجدة تبعات واسعة النطاق، بما في ذلك احتمالية حدوث عدوى طويلة الأمد وأكثر شدة، وارتفاع معدلات المرض والوفيات، وتزايد تكاليف الرعاية الصحية. وفي بعض الحالات، يمكن أن تصبح العدوى الناجمة عن البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية لا يمكن علاجها، مما لا يترك خيارات متاحة لعلاج فعال. وهذا يشكل تهديداً كبيراً للصحة العامة، حيث تصبح إدارة العدوى البكتيرية الشائعة أكثر تحديًا ويزيد خطر انتشار سلالات مقاومة للمضادات الحيوية إلى الآخرين.
في سوق وصناعة المضادات الحيوية، يواجه تطوير المضادات الحيوية الجديدة تحديات كبيرة. أصبحت عملية إطلاق مضاد حيوي جديد في السوق أكثر بطئًا وتعقيدًا، مع متوسط فترة زمنية تستغرق عقدًا من الزمان أو أكثر.
ارتفاع مقاومة المضادات الحيوية قد استدعى إلى البحث المستمر عن حلول جديدة لمكافحة الأمراض المعدية بفعالية، وأصبحت الطرق التقليدية لاكتشاف المضادات الحيوية قد استنفذت معظم إمكاناتها. على الرغم من هذه العقبات، لا تزال هناك فرص لاكتشاف مضادات حيوية جديدة باستخدام الكيمياء الدوائية والكيمياء الحاسوبية لإنشاء طلائع مضادات حيوية جديدة، حيث تم استخدام استراتيجية تصنع الطلائع الدوائية لتحسين بعض عيوب العقاقير الأصلية.
في هذه الأطروحة، تم تخليق اثنان من طلائع الأميد لدواء سيبروفلوكساسين المستخدم كمضاد بكتيري باستخدام cis-5-Norbornene-Endo-2,3-Diarboxylic Anhydride, and di-methyl-Maleic Anhydride
عن طريق nucleophilic acyl substitution ، وتم إظهار مزاياهما المحتملة في مكافحة البكتيريا مقارنة بالمركب الأم. أثناء قراءتك للعمل، ستجد توصيفًا دقيقا يشرح طريقة تخليق هذه المركبات الدوائية، بالاضافة إلى توصيفٍ لهذه المركبات عن طريق تحليلها باستخدام بعض الفحوصات المعياريةفي الابحاث مثل درجة الانصهار و تقنيات الفصل اللوني (الفصل الكروماتوغرافي) مثل UPLC و FT-IR و 1H-NMR وتم الحصول على المنتجات النهائية للطلائع بشكل مسحوقي بعائد عالٍ.
تم تحديد الحساسية في المختبر لكلا المشتقتين بالنسبة لثلاث أنواع من البكتيريا:
Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas
ومقارنتها بتلك للمركب الأم سيبروفلوكساسين، باستخدام طريقتي:
Disc diffusion method and broth diffusion method
. أظهرت النتائج أن كلا المشتقتين الجديدين تفوقا بفاعلية على المركب الأم في مكافحة العدوى Escherichia coli و Pseudomonas. علاوة على ذلك، عندما تم إعطاؤها بجرعات أعلى، أظهرت فعالية أيضًا ضد Staphylococcus aureus. يجدر بالذكر أن هذه الطلائع الجديدة هي مركبات مستقرة، حيث يظهر تأثير المضاد الحيوي بذاته دون الحاجة إلى التحول إلى المركبات الأم.