Genetic Screening of Xeroderma Pigmentosum Disorder in a Palestinian Family
Date
2023-08-13
Authors
Farouq Ziyad Rashad Nather
فاروق زياد رشاد ناظر
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds University
Abstract
Xeroderma pigmentosum (XP) is an uncommon autosomal recessive genetic disorder characterized by an extreme sensitivity of the skin to sunlight, particularly UV light, and an elevated risk of skin cancer. Some patients with XP also exhibit neurological symptoms. The majority of XP cases are attributed to mutations in eight specific genes (XPA through XPG and XPV). The XP-V subtype of the disease results from mutations in a gene called XPV, also known as POLH, responsible for encoding Pol eta, a member of the Y-DNA polymerase family. XP variant represents a milder form of XP caused by variants in the POLH gene. POLH encodes an error-prone DNA polymerase eta, which plays a crucial role in synthesizing past UV-induced photoproducts.
In the current study, we aimed to look for the underlying molecular cause of XP in a Palestinian family with multiple affected individuals suffering from the disease. WES analysis in the Proband led us to the identification of a homozygous frame-shift mutation c.106_118del p. (Val36Asnfs*8) in POLH which is responsible for the disease. Subsequently, clinical investigations and familial segregation analysis using Sanger sequencing were performed to check which family members are homozygous/ heterozygous (genotype) for the frameshift mutation. Interestingly, we discovered that a 60-year-old family member without any medical history is a homozygous for the mutation.
In conclusion, this study enabled us to establish the genetic diagnosis of XP in a Palestinian family by the identification of a new disease-causing mutation in the DNA polymerase eta (POLH gene). This Shows the significance of molecular diagnosis for accurate identification of the disease and provides valuable information for proper genetic counseling in families affected by XP.
جفاف الجلد المصطبغ (XP) هو اضطراب وراثي جسمي متنحي غير شائع يتميز بحساسية شديدة للجلد لأشعة الشمس، وخاصة الأشعة فوق البنفسجية، وارتفاع خطر الإصابة بسرطان الجلد. بعض المرضى الذين يعانون من XP يظهرون أيضًا أعراضًا عصبية. تُعزى غالبية حالات XP إلى طفرات في ثمانية جينات محددة (XPA إلى XPG وXPV). ينتج النوع الفرعي XP-V من المرض عن طفرات في جين يسمى XPV، المعروف أيضًا باسم POLH، المسؤول عن ترميز Pol eta، وهو عضو في عائلة بوليميريز Y-DNA. يمثل متغير XP شكلاً أكثر اعتدالًا من XP الناجم عن المتغيرات في جين POLH. يقوم POLH بتشفير إيتا بوليميريز الحمض النووي المعرض للخطأ، والذي يلعب دورًا حاسمًا في تصنيع المنتجات الضوئية السابقة الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية. في الدراسة الحالية، كنا نهدف إلى البحث عن السبب الجزيئي الكامن وراء مرض XP في عائلة فلسطينية تضم العديد من الأفراد المصابين الذين يعانون من المرض. قادنا تحليل WES في المريض إلى تحديد طفرة متماثلة في إطار التحول c.106_118del p. (Val36Asnfs*8) في POLH وهو المسؤول عن المرض. بعد ذلك، تم إجراء التحقيقات السريرية وتحليل الفصل العائلي باستخدام تسلسل سانجر للتحقق من أفراد الأسرة المتماثلين/غير المتجانسين (النمط الوراثي) لطفرة تغيير الإطارات. ومن المثير للاهتمام أننا اكتشفنا أن فردًا من العائلة يبلغ من العمر 60 عامًا وليس لديه أي تاريخ طبي هو متماثل الزيجوت بالنسبة للطفرة. في الختام، مكنتنا هذه الدراسة من إنشاء التشخيص الوراثي لمرض XP في عائلة فلسطينية من خلال تحديد طفرة جديدة مسببة للمرض في DNA بوليميريز إيتا (جين POLH). يوضح هذا أهمية التشخيص الجزيئي لتحديد المرض بدقة ويوفر معلومات قيمة للاستشارات الوراثية المناسبة في العائلات المصابة بـ XP.
جفاف الجلد المصطبغ (XP) هو اضطراب وراثي جسمي متنحي غير شائع يتميز بحساسية شديدة للجلد لأشعة الشمس، وخاصة الأشعة فوق البنفسجية، وارتفاع خطر الإصابة بسرطان الجلد. بعض المرضى الذين يعانون من XP يظهرون أيضًا أعراضًا عصبية. تُعزى غالبية حالات XP إلى طفرات في ثمانية جينات محددة (XPA إلى XPG وXPV). ينتج النوع الفرعي XP-V من المرض عن طفرات في جين يسمى XPV، المعروف أيضًا باسم POLH، المسؤول عن ترميز Pol eta، وهو عضو في عائلة بوليميريز Y-DNA. يمثل متغير XP شكلاً أكثر اعتدالًا من XP الناجم عن المتغيرات في جين POLH. يقوم POLH بتشفير إيتا بوليميريز الحمض النووي المعرض للخطأ، والذي يلعب دورًا حاسمًا في تصنيع المنتجات الضوئية السابقة الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية. في الدراسة الحالية، كنا نهدف إلى البحث عن السبب الجزيئي الكامن وراء مرض XP في عائلة فلسطينية تضم العديد من الأفراد المصابين الذين يعانون من المرض. قادنا تحليل WES في المريض إلى تحديد طفرة متماثلة في إطار التحول c.106_118del p. (Val36Asnfs*8) في POLH وهو المسؤول عن المرض. بعد ذلك، تم إجراء التحقيقات السريرية وتحليل الفصل العائلي باستخدام تسلسل سانجر للتحقق من أفراد الأسرة المتماثلين/غير المتجانسين (النمط الوراثي) لطفرة تغيير الإطارات. ومن المثير للاهتمام أننا اكتشفنا أن فردًا من العائلة يبلغ من العمر 60 عامًا وليس لديه أي تاريخ طبي هو متماثل الزيجوت بالنسبة للطفرة. في الختام، مكنتنا هذه الدراسة من إنشاء التشخيص الوراثي لمرض XP في عائلة فلسطينية من خلال تحديد طفرة جديدة مسببة للمرض في DNA بوليميريز إيتا (جين POLH). يوضح هذا أهمية التشخيص الجزيئي لتحديد المرض بدقة ويوفر معلومات قيمة للاستشارات الوراثية المناسبة في العائلات المصابة بـ XP.