The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Variants on the Response of Palestinian Type 2 Diabetes Patients to Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Therapy
| dc.contributor.author | Rahaf Khaled Mohammed Zeer | en |
| dc.contributor.author | رهف خالد محمد زير | ar |
| dc.date.accessioned | 2026-06-22T07:48:26Z | |
| dc.date.available | 2026-06-22T07:48:26Z | |
| dc.date.issued | 2025-12-06 | |
| dc.description.abstract | Background: Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a chronic disease characterized by hyperglycemia due to dysfunction of beta cells or insulin resistance. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors or gliptins are one of the new medications used for T2DM. Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) is one of the indirect targets for this drug. Genetic variants in GLP1R have been studied in different populations, but not in Palestine, to test their association with the glycemic response to gliptins. This study aims to investigate the association between rs6923761 (G: wild-type, A/C: variant) and rs10305457 (C: wild-type, T/G/A: variant) in the GLP1R gene and the response to gliptins in T2DM Palestinian patients. Materials and Methods: This retrospective cohort study recruited 200 T2DM patients between February 2025 and August 2025 from Al-Eizariya Governmental Health Directorate. These patients administered gliptins for at least six months. To test the effect on response to gliptins, two readings of HbA1c were obtained from their medical records with a 6-month gap, one at the initiation of gliptin therapy and the other after six months. Other demographics and clinical data were also obtained from the medical records. DNA extraction was performed using whole blood collected from all study participants. A fragement of GLP1R gene sequence that includes both SNPs was amplified using PCR, and Next Generation Sequencing (NGS) was used to determine the genotypes. Multivariable binary logistic regression was used to evaluate the association between each SNP and the response to gliptins with adjusting for covariates. A general linear model (GLM) test was also used to test the same association but with including a covariate that wasn’t added to the regression model, and with the response rate as a dependent variable. Results: The average age of patients recruited in this study was 63.5 ± 8.63. 54% of the participants were females, and the rest were males. For rs6923761, GG, GA, and AA genotypes were observed in 66%, 28.5%, and 5.5% of participants, respectively, with G and A allele frequencies of 80.25% and 19.75%, while for rs10305457, CC, CT, and TT genotypes occurred in 74.5%, 23%, and 2.5% of participants, with C and T allele frequencies of 86% and 14%, respectively. Participants who achieved ≥10% reduction in HbA1c were classified as responders, while those with <10% reduction were considered non-responders. Around 46% of participants were considered responders to gliptins according to this criterion. For rs6923761, 72.7% of AA carriers were responders, followed by 52.6% of GA carriers and 40.2% of GG carriers. For rs10305457, 80% of TT carriers were responders, compared with 50% of CT carriers and 43% of CC carriers. HbA1c was significantly reduced after six months of add-on treatment with gliptins among the participants (p<0.001). A statistically significant decrease in BMI (p=0.024) and creatinine levels (p=0.019) was also detected. Systolic (SBP) and diastolic blood pressures (DBP) showed no significant changes. When evaluating the association between rs6923761 SNP and the response to gliptins while adjusting for covariates using multivariable binary logistic regression, it was found that this SNP significantly affects the response to gliptins. AA carriers had the highest odds of response when compared to GG (p=0.005) and when compared to GA (p=0.036). Carriers of the A allele also showed higher odds of response compared with GG (p=0.032). The rs10305457 SNP showed no significant association with gliptin response in any genetic model after adjusting for covariates in the binary logistic regression. GLM was used to include the other types of T2DM medications used by the participants as a covariate in addition the previous covariates added in the regression analysis. In rs6923761 under the codominant model, AA carriers exhibited the highest adjusted response rates when compared to GA (p=0.043) and GG (p=0.014). Under the recessive model, AA carriers had statistically significant higher response than the carriers of the G allele group (p=0.005). Under the dominant model, there was no significant association between GG and the A allele carriers group in their response to gliptins (p=0.158). For rs10305457, no significant association with response rate was seen under codominant, dominant, or recessive models. Conclusion: This study showed that the rs6923761 SNP in GLP1R was significantly associated with glycemic response to gliptins. This result indicates the importance of pharmacogenetics in personalized diabetes care. This result can also explain the inter-individual differences in response to gliptins. More studies are still required in this field including larger sample size and different areas across Palestine. | en |
| dc.description.abstract | المقدمة: النوع الثاني من السكري هو واحد من أنواع مرض السكري المتعددة. المرضى بالنوع الثاني يعانون من ارتفاع في مستويات السكر في الدم ناجم عن خلل في خلايا بيتا أو مقاومة الإنسولين. مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 هي نوع من أنواع علاجات السكري الحديثة. يعد مستقبل GLP1R واحد من الأهداف الغير مباشرة لهذا النوع من العلاجات. الاختلافات الجينية في الجين GLP1R تم دراستها في العديد من المجتمعات لفحص تأثيرها على الاستجابة لمثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4. هذا النوع من الدراسات لم يتم عمله في فلسطين بعد، لذلك تهدف هذه الدراسة إلى فحص المتغيرات rs10305457 و rs6923761 في جين GLP1R وتأثيرها على هذا العلاج في المجتمع الفلسطيني. المواد والطرق: تضمنت هذه الدراسة 200 مريض سكري فلسطيني يخضع للعلاج بمثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 لمدة 6 أشهر على الأقل من مركز صحة العيزرية في الفترة بين شباط وآب من عام 2025. لفحص التأثير على الاستجابة لهذا العلاج تم تسجيل قرائتين من مخزون السكري بفارق زمني 6 أشهر بين القرائتين. تم أخذ معلومات طبية سريرية وديموغرافية أيضا عن المرضى من خلال سجلاتهم الطبية. تم سحب عينات دم للمشاركين لهدف استخلاص الحمض النووي وفحص التغيرات الجينية ودراسة تأثيرها على الاستجابة للمثبطات. تم تضخيم جزء من جين GLP1R الذي يحتوي على كلا الطفرتين باستخدام تقنية PCR، وتم استخدام التسلسل الجيني من الجيل الجديد (NGS) لتحديد الأنماط الجينية. تم استخدام الانحدار اللوجستي الثنائي متعدد المتغيرات لتقييم الارتباط بين كل طفرة والاستجابة للغليبتينات مع ضبط المتغيرات المشتركة ذات العلاقة. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء اختبار النموذج الخطي العام (GLM) لدراسة نفس الارتباط، بحيث تضمن متغيرًا إضافيًا لم يُدرج في نموذج الانحدار اللوجستي. النتائج: كان متوسط أعمار المشاركين في الدراسة 63.5 ± 8.63، وتبلغ نسبة الإناث 54% من المشاركين بينما تشكل النسبة المتبقية نسبة الذكور. بالنسبة للطفرة rs6923761، بلغت نسبة تكرار المتغير 19.75% بينما كانت 14% بالنسبة للطفرة rs10305457. حوالي 46% من المشتركين تم تصنيفهم كمستجيبين للمثبطات. في الطفرة rs6923761، أظهر النمط الجيني AA النسبة الأعلى للاستجابة (72.7%) يليه GA بنسبة 52.6% ثم GG بنسبة 40.2%. أما بالنسبة للطفرة rs10305457، فقد أظهر النمط الجيني TT أعلى نسبة استجابة 80% يليه CT بنسبة 50% ثم CC بنسبة 43%. بعد ستة أشهر من استخدام العلاج، لوحظ انخفاض ذو دلالة إحصائية في قيمة قياس مخزون السكري لدى المشاركين في الدراسة. كما تبيّن وجود انخفاض ذو دلالة أحصائية في مؤشر كتلة الجسم وقيَم الكرياتينين. بينما لم تظهر قيم ضغط الدم الانقباضي والانبساطي أي تغيّر ذو دلالة أحصائية. عند تقييم الارتباط بين الطفرة rs6923761 والاستجابة للمثبطات مع ضبط المتغيرات المشتركة باستخدام الانحدار اللوجستي الثنائي متعدد المتغيرات، أظهر حاملو النمط الجيني AA أعلى احتمالات للاستجابة مقارنةً بحاملي النمط الجيني GG (p=0.005)، وكذلك بالمقارنة مع GA (p=0.036). كما أظهر حاملو الأليل A احتمالات أعلى للاستجابة مقارنة بحاملي GG (p=0.032). وعلى النقيض من ذلك، لم تُظهر الطفرة rs10305457 أي ارتباط ذا دلالة إحصائية مع الاستجابة للمثبطات تحت أي نموذج وراثي بعد ضبط المتغيرات في تحليل الانحدار اللوجستي. تم ضبط تأثير الأنواع الأخرى من أدوية السكري من النوع الثاني المستخدمة لدى المشاركين عن طريق اختبار النموذج الخطي العام بالإضافة إلى المتغيرات التي تم ضبطها سابقا في الانحدار اللوجستي. بالنسبة للطفرة rs6923761، أظهر حاملو AA معدلات استجابة أعلى مقارنة بحاملي GA (p=0.043) وحاملي GG (p=0.014). أما بالنسبة للنموذج المتنحي، كان لدى حاملي AA استجابة أعلى بدلالة إحصائية مقارنة بمجموعة حاملي الأليل G (p=0.005). تحت النموذج السائد، لم تسجل أي علاقة ذات دلالة إحصائية بما يتعلق بالاستجابة للمثبطات ونوع النمط الجيني. وبالنسبة للطفرة rs10305457، فلم يظهر أي ارتباط ذات دلالة إحصائية مع معدل الاستجابة تحت النماذج المشتركة أو السائدة أو المتنحية. الخلاصة: أظهرت هذه الدراسة وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين المتغير الجيني rs6923761 في جين GLP1R والاستجابة لمثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مما يؤكد أهمية علم الوراثة الدوائي في الرعاية الشخصية لمرضى السكري. كما يمكن أن تفسر هذه النتائج الاختلافات الفردية في الاستجابة للعلاج. لا تزال هناك حاجة إلى المزيد من الدراسات في هذا المجال تشمل حجم عينة أكبر ومناطق مختلفة من الضفة الغربية. | ar |
| dc.identifier.uri | https://dspace.alquds.edu/handle/20.500.12213/10692 | |
| dc.language.iso | en | |
| dc.publisher | Al-Quds Univeersity | en |
| dc.title | The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Variants on the Response of Palestinian Type 2 Diabetes Patients to Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Therapy | en |
| dc.title | تأثير الطفرات الجينية في جين GLP1R على الاستجابة لمثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 لمرضى سكري من النوع الثاني من فلسطين | ar |
| dc.type | Thesis |