Pharmacogenomic and Clinical Factors Associated with the Side Effects of Fluoropyrimidines in Palestinian Cancer Patients PHD
Date
2026-01-10
Authors
Mohammad Khalaf Ali Dweib
محمد خلف علي اذويب
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds Univeersity
Abstract
Introduction: Fluoropyrimidines (FPs), a cornerstone of modern chemotherapy, remain among the most prescribed and cost-effective anticancer drugs used around the world. Between 10% and 40% of patients have severe and probably fatal toxicity in the first cycles of FP treatment. Deficiency in dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), caused primarily by pathogenic mutations in the DPYD gene, leads to impaired clearance of FPs and results in excessive accumulation of their toxic metabolites. Testing for DPYD mutations before the beginning of treatment has become an internationally recommended strategy. Other factors such as age, gender and using other drugs were found to affect the prevalence of FP toxicity. Despite the well-proven benefit of pharmacogenomic testing, many countries are still under-utilizing this testing due to many factors such as insufficient resources. Palestine represents the challenges faced by Low- and Middle-Income Countries (LMICs) in adopting pharmacogenomics in general.
Aim: This study, through its comprehensive design, aimed to evaluate the importance of pharmacogenomic testing in improving the clinical outcomes of cancer patients in Palestine by exploring the knowledge of oncology specialists and cancer patients regarding pharmacogenomic testing and determining the relationship between DPYD mutations and other clinical factors and the occurrence of side effects of FP anticancer drugs.
Methods: Study I was a cross-sectional study which utilized a survey distributed to oncologists, oncology residents, and clinical pharmacists across various hospitals in Palestine between February and May 2024. The questionnaire was adopted from a previous study conducted in Saudi Arabia and was slightly modified to suit the Palestinian context.
Study II was also a cross-sectional study which utilized a survey distributed to cancer patients that were treated with chemotherapy at three outpatient oncology clinics in the West Bank, Palestine. The questionnaire was developed based on an extensive literature review of similar studies.
In study III, DNA was extracted from blood samples of cancer patients that were using fluoropyrimidines using the salting-out method after using previously prepared standard buffers. Allele-specific Polymerase Chain Reaction (PCR) was performed in 25 µL reactions with appropriate master mix, primers, DNA template, and nuclease-free water. The DPYD activity score (AS) was calculated by assigning values to each allele (normal = 1, decreased function = 0.5, no function = 0) and summing both alleles. Clinical data and toxicity information were acquired through a standardized analysis of the patients' electronic health records (EHRs) by trained study team who were blinded to the group in which the patient was allocated. Severe adverse events comprised toxicities with a grade no less than 3 based on the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
Results: Study I – Healthcare Providers
The questionnaire was completed by a total of 106 healthcare providers (HCPs), consisting of 57.5% specialist physicians, 27.4% clinical pharmacists, and 15.1% resident physicians. More than 70% of participants stated that they had never undergone formal training in pharmacogenomics during their career. Around 80% of participants indicated knowledge of the mutation linked to DPD deficiency and its consequences for FP toxicity. Fewer than 50% of participants indicated that they consistently or occasionally screen for DPD deficiency prior to prescribing FPs. Only 5.7% and 6.6% of participants, respectively, reported the existence of standardized DPD testing and the Palestinian Ministry of Health's promotion of DPD testing before prescribing FPs. About 60% of individuals experienced significant toxicity associated with FPs, a rate considerably higher than the global average of 10–30%. A statistically significant difference was found between HCPs working in private hospitals and those working in governmental institutions in terms of their perception of the influence of DPD testing in clinical practice (p<0.05). No significant differences were seen in awareness of the most important DPYD mutations between groups of different years of experience, designation, nor hospital type (p>0.05).
Study II – Patients
The study included 368 participants with an almost equal gender distribution (52.4% female, 47.6% male). Only 19.8% of participants had heard of pharmacogenomic testing, and less than 5% had undergone any pharmacogenomic test. One-third reported no understanding of the nature of this test. About 40% of participants believed that pharmacogenomic testing can help doctors choose the best treatment, while 44% trusted its accuracy. Less than half (42%) of participants indicated that they would undergo testing if it was recommended by their physician. More than half of the participants (53%) were willing to pay for the test but 5.4% indicated that patients themselves should be responsible for paying for the test, with a mean WTP of around 230 NIS and a perceived reasonable cost of about 1307 NIS. Most of participants (74%) were willing to provide a blood sample for the test.
Study III – Genetic and Clinical Data
The study included 134 participants. A high number (85.1%) of participants were found to be normal metabolizers (AS: 2), while 13.4% were intermediate metabolizers (AS: 1–1.5), and 1.5% were poor metabolizers (AS: 0-0.5). The incidence of grade ≥3 side effects in the sample was 17.2%. Hand-foot syndrome and severe fatigue were the most common side effects. All patients who were poor metabolizers experienced side effects, compared to one third (33.3%) of the intermediate metabolizers and 13.2% of the normal metabolizers (p<0.05). Among mutation carriers treated without dose adjustment, 63.6% experienced side effects, while only 11.1% of mutation carriers with adjusted doses experienced side effects (p<0.05). Treatment was interrupted in 6.7% of the participants and completely discontinued in 7.5% of them. Hospitalization due to side effects and complications was reported in 9.7% of the cases. A statistically significant difference (p<0.05) was noted between patients who had a side effect and those who did not have a side effect among these clinical outcomes.
Conclusion: These findings support the main hypothesis that DPYD mutations are connected to FP side effects and that genotype-based dosing can improve treatment safety. Palestinian patients demonstrated limited awareness, but moderate acceptance of the pharmacogenomic testing once given some information. Healthcare practitioners are generally well-informed about this important genetic component, nevertheless it is worrisome that fewer than 50% screen for DPD deficiency prior to prescribing. Routine DPYD testing and genotype-guided dosing could improve patient safety, reduce treatment interruption and hospitalization, and support precision oncology in Palestine.
مقدمة: تُعدّ الفلوروبيريميدينات، وهي أحد اهم النواع في العلاج الكيميائي الحديث، من بين أكثر أدوية السرطان شيوعًا وفعالية من حيث التكلفة حول العالم. يعاني ما بين 10% و40% من المرضى من سمية شديدة، وربما مميتة، خلال الدورات الأولى من علاج الفلوروبيريميدينات. يؤدي نقص إنزيم دي بي دي، الناتج أساسًا عن طفرات مُمرضة في جين دي واي بي دي، إلى ضعف في اخراج الفلوروبيريميدينات، ويؤدي إلى تراكم مفرط لنواتجها السامة. أصبح اختبار طفرات دي واي بي دي قبل بدء العلاج استراتيجية مُوصى بها دوليًا. وقد وُجد أن عوامل أخرى، مثل العمر والجنس واستخدام أدوية أخرى، تؤثر على حدوث سمية الفلوروبيريميدينات. على الرغم من الفائدة المُثبتة لاختبارات الجينات الدوائية، لا تزال العديد من الدول لا تستخدم هذا الاختبار بشكل كافٍ بسبب عوامل عديدة، مثل نقص الموارد. تُمثل فلسطين أحد التحديات التي تواجهها الدول ذات الدخل المنخفض والمتوسط في تبني علم الجينات الدوائية بشكل عام. الهدف: هدفت هذه الدراسة، من خلال تصميمها الشامل، إلى تقييم أهمية الاختبارات الجينية الدوائية في تحسين النتائج السريرية لمرضى السرطان في فلسطين من خلال استكشاف معرفة أخصائيي الأورام ومرضى السرطان فيما يتعلق بالاختبارات الجينية الدوائية، وتحديد العلاقة بين طفرات جين دي واي بي دي والعوامل السريرية الأخرى وحدوث الآثار الجانبية لأدوية الفلوروبيريميدينات المضادة للسرطان. المنهجية: الدراسة الأولى دراسة مقطعية استخدمت استبيانًا وُزّع على أطباء الأورام، والأطباء المقيمين في قسم الأورام، والصيادلة السريريين في مستشفيات مختلفة في فلسطين بين شباط وايار 2024. استُوحي الاستبيان من دراسة سابقة أُجريت في المملكة العربية السعودية، وعُدّل بشكل طفيف ليناسب السياق الفلسطيني. الدراسة الثانية أيضًا دراسة مقطعية استخدمت استبيانًا وُزّع على مرضى السرطان الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي في ثلاث عيادات أورام خارجية في الضفة الغربية في فلسطين. طُوّر الاستبيان بناءً على مراجعة شاملة للأدبيات لدراسات مماثلة. في الدراسة الثالثة، استُخرج الحمض النووي(دي أن إيه) من عينات دم مرضى السرطان الذين يستخدمون الفلوروبيريميدينات بطريقة بعد استخدام محاليل عازلة قياسية مُجهزة مسبقًا. أُجري تفاعل البوليميراز المتسلسل (بي سي أر) الخاص بالأليل في تفاعلات سعة 25 ميكرولترًا باستخدام مزيج رئيسي مناسب، وبادئات، ونموذج حمض نووي، وماء خالٍ من النوكلياز. حُسبت درجة نشاط الجين بتعيين قيم لكل أليل (طبيعي = 1، انخفاض الوظيفة = 0.5، انعدام الوظيفة = 0) وجمع كلا الأليلين. تم الحصول على البيانات السريرية ومعلومات السمية من خلال تحليل موحد للسجلات الصحية الإلكترونية للمرضى من قِبل فريق دراسة مُدرّب. شملت الآثار الجانبية الشديدة حالات سمية لا تقل عن 3 درجات، وذلك وفقًا لمعايير المصطلحات الشائعة للآثار الجانبية للمعهد الوطني للسرطان، الإصدار 5.0. النتائج: الدراسة الأولى - مقدمو الرعاية الصحية أُكمل الاستبيان من قِبل 106 من مقدمي الرعاية الصحية، منهم 57.5% أطباء متخصصون، و27.4% صيادلة سريريون، و15.1% أطباء مقيمون. أفاد أكثر من 70% من المشاركين بأنهم لم يتلقوا تدريبًا رسميًا في علم الجينيات الدوائي خلال مسيرتهم المهنية. أشار حوالي 80% من المشاركين إلى معرفتهم بالطفرة المرتبطة بنقص إنزيم دي بي دي وعواقبه على سمية أدوية الفلوروبيريميدينات. أشار أقل من 50% من المشاركين إلى أنهم يقومون بفحص نقص إنزيم دي بي دي بشكل مستمر أو من حين لآخر قبل وصف أدوية الفلوروبيريميدينات. أفاد 5.7% و6.6% فقط من المشاركين، على التوالي، بوجود اختبار موحد لإنزيم دي بي دي، وتشجيع وزارة الصحة الفلسطينية على إجراء اختبار دي بي دي قبل وصف أدوية الفلوروبيريميدينات. عانى حوالي 60% من الأفراد من سمية كبيرة مرتبطة بأدوية الفلوروبيريميدينات ، وهي نسبة أعلى بكثير من المتوسط العالمي الذي يتراوح بين 10% و30%.. الدراسة الثانية: المرضى شملت الدراسة 368 مشاركًا بتوزيع شبه متساوٍ بين الجنسين (52.4% إناث، 47.6% ذكور). ولم يسمع سوى 19.8% من المشاركين عن الاختبارات الجينية الدوائية، بينما خضع أقل من 5% منهم لأي لهذا الاختبار. وأفاد ثلث المشاركين بعدم فهمهم لطبيعة هذا الاختبار. ويعتقد حوالي 40% من المشاركين أن الاختبارات الجينية الدوائية يمكن أن تساعد الأطباء في اختيار أفضل علاج، بينما يثق 44% منهم بدقتها. وأشار أقل من نصف المشاركين (42%) إلى أنهم سيخضعون للاختبار إذا أوصى به طبيبهم. وكان أكثر من نصف المشاركين (53%) على استعداد لدفع ثمن الاختبار، بمتوسط استعداد للدفع يبلغ حوالي 230 شيكل جديد، وبتكلفة معقولة متصورة تبلغ حوالي 1307 شيكل جديد. وكان معظم المشاركين (74%) على استعداد لتقديم عينة دم للاختبار. الدراسة الثالثة - البيانات الجينية والسريرية شملت الدراسة 134 مشاركًا. وُجد أن نسبة كبيرة (85.1%) من المشاركين لديهم أيض طبيعي (درجة نشاط 2)، بينما كان 13.4% منهم لديهم أيض متوسط (درجة نشاط 1-1.5)، و1.5% منهم لديهم أيض ضعيف (درجة نشاط 0-0.5). بلغت نسبة حدوث الآثار الجانبية من الدرجة اكبر او يساوي 3 في العينة 17.2%. وكانت متلازمة اليد والقدم والتعب الشديد أكثر الآثار الجانبية شيوعًا. عانى كلا المريضين ذوي الأيض الضعيف من آثار جانبية، مقارنة بثلث (33.3%) من ذوي الأيض المتوسط و13.2% من ذوي الأيض الطبيعي. من بين حاملي الطفرة الذين عولجوا دون تعديل الجرعة، عانى 63.6% من الآثار الجانبية، بينما عانى 11.1% فقط من حاملي الطفرة الذين عولجوا بجرعات معدلة من آثار جانبية. انقطع العلاج لدى 6.7% من المشاركين وتوقف تمامًا لدى
مقدمة: تُعدّ الفلوروبيريميدينات، وهي أحد اهم النواع في العلاج الكيميائي الحديث، من بين أكثر أدوية السرطان شيوعًا وفعالية من حيث التكلفة حول العالم. يعاني ما بين 10% و40% من المرضى من سمية شديدة، وربما مميتة، خلال الدورات الأولى من علاج الفلوروبيريميدينات. يؤدي نقص إنزيم دي بي دي، الناتج أساسًا عن طفرات مُمرضة في جين دي واي بي دي، إلى ضعف في اخراج الفلوروبيريميدينات، ويؤدي إلى تراكم مفرط لنواتجها السامة. أصبح اختبار طفرات دي واي بي دي قبل بدء العلاج استراتيجية مُوصى بها دوليًا. وقد وُجد أن عوامل أخرى، مثل العمر والجنس واستخدام أدوية أخرى، تؤثر على حدوث سمية الفلوروبيريميدينات. على الرغم من الفائدة المُثبتة لاختبارات الجينات الدوائية، لا تزال العديد من الدول لا تستخدم هذا الاختبار بشكل كافٍ بسبب عوامل عديدة، مثل نقص الموارد. تُمثل فلسطين أحد التحديات التي تواجهها الدول ذات الدخل المنخفض والمتوسط في تبني علم الجينات الدوائية بشكل عام. الهدف: هدفت هذه الدراسة، من خلال تصميمها الشامل، إلى تقييم أهمية الاختبارات الجينية الدوائية في تحسين النتائج السريرية لمرضى السرطان في فلسطين من خلال استكشاف معرفة أخصائيي الأورام ومرضى السرطان فيما يتعلق بالاختبارات الجينية الدوائية، وتحديد العلاقة بين طفرات جين دي واي بي دي والعوامل السريرية الأخرى وحدوث الآثار الجانبية لأدوية الفلوروبيريميدينات المضادة للسرطان. المنهجية: الدراسة الأولى دراسة مقطعية استخدمت استبيانًا وُزّع على أطباء الأورام، والأطباء المقيمين في قسم الأورام، والصيادلة السريريين في مستشفيات مختلفة في فلسطين بين شباط وايار 2024. استُوحي الاستبيان من دراسة سابقة أُجريت في المملكة العربية السعودية، وعُدّل بشكل طفيف ليناسب السياق الفلسطيني. الدراسة الثانية أيضًا دراسة مقطعية استخدمت استبيانًا وُزّع على مرضى السرطان الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي في ثلاث عيادات أورام خارجية في الضفة الغربية في فلسطين. طُوّر الاستبيان بناءً على مراجعة شاملة للأدبيات لدراسات مماثلة. في الدراسة الثالثة، استُخرج الحمض النووي(دي أن إيه) من عينات دم مرضى السرطان الذين يستخدمون الفلوروبيريميدينات بطريقة بعد استخدام محاليل عازلة قياسية مُجهزة مسبقًا. أُجري تفاعل البوليميراز المتسلسل (بي سي أر) الخاص بالأليل في تفاعلات سعة 25 ميكرولترًا باستخدام مزيج رئيسي مناسب، وبادئات، ونموذج حمض نووي، وماء خالٍ من النوكلياز. حُسبت درجة نشاط الجين بتعيين قيم لكل أليل (طبيعي = 1، انخفاض الوظيفة = 0.5، انعدام الوظيفة = 0) وجمع كلا الأليلين. تم الحصول على البيانات السريرية ومعلومات السمية من خلال تحليل موحد للسجلات الصحية الإلكترونية للمرضى من قِبل فريق دراسة مُدرّب. شملت الآثار الجانبية الشديدة حالات سمية لا تقل عن 3 درجات، وذلك وفقًا لمعايير المصطلحات الشائعة للآثار الجانبية للمعهد الوطني للسرطان، الإصدار 5.0. النتائج: الدراسة الأولى - مقدمو الرعاية الصحية أُكمل الاستبيان من قِبل 106 من مقدمي الرعاية الصحية، منهم 57.5% أطباء متخصصون، و27.4% صيادلة سريريون، و15.1% أطباء مقيمون. أفاد أكثر من 70% من المشاركين بأنهم لم يتلقوا تدريبًا رسميًا في علم الجينيات الدوائي خلال مسيرتهم المهنية. أشار حوالي 80% من المشاركين إلى معرفتهم بالطفرة المرتبطة بنقص إنزيم دي بي دي وعواقبه على سمية أدوية الفلوروبيريميدينات. أشار أقل من 50% من المشاركين إلى أنهم يقومون بفحص نقص إنزيم دي بي دي بشكل مستمر أو من حين لآخر قبل وصف أدوية الفلوروبيريميدينات. أفاد 5.7% و6.6% فقط من المشاركين، على التوالي، بوجود اختبار موحد لإنزيم دي بي دي، وتشجيع وزارة الصحة الفلسطينية على إجراء اختبار دي بي دي قبل وصف أدوية الفلوروبيريميدينات. عانى حوالي 60% من الأفراد من سمية كبيرة مرتبطة بأدوية الفلوروبيريميدينات ، وهي نسبة أعلى بكثير من المتوسط العالمي الذي يتراوح بين 10% و30%.. الدراسة الثانية: المرضى شملت الدراسة 368 مشاركًا بتوزيع شبه متساوٍ بين الجنسين (52.4% إناث، 47.6% ذكور). ولم يسمع سوى 19.8% من المشاركين عن الاختبارات الجينية الدوائية، بينما خضع أقل من 5% منهم لأي لهذا الاختبار. وأفاد ثلث المشاركين بعدم فهمهم لطبيعة هذا الاختبار. ويعتقد حوالي 40% من المشاركين أن الاختبارات الجينية الدوائية يمكن أن تساعد الأطباء في اختيار أفضل علاج، بينما يثق 44% منهم بدقتها. وأشار أقل من نصف المشاركين (42%) إلى أنهم سيخضعون للاختبار إذا أوصى به طبيبهم. وكان أكثر من نصف المشاركين (53%) على استعداد لدفع ثمن الاختبار، بمتوسط استعداد للدفع يبلغ حوالي 230 شيكل جديد، وبتكلفة معقولة متصورة تبلغ حوالي 1307 شيكل جديد. وكان معظم المشاركين (74%) على استعداد لتقديم عينة دم للاختبار. الدراسة الثالثة - البيانات الجينية والسريرية شملت الدراسة 134 مشاركًا. وُجد أن نسبة كبيرة (85.1%) من المشاركين لديهم أيض طبيعي (درجة نشاط 2)، بينما كان 13.4% منهم لديهم أيض متوسط (درجة نشاط 1-1.5)، و1.5% منهم لديهم أيض ضعيف (درجة نشاط 0-0.5). بلغت نسبة حدوث الآثار الجانبية من الدرجة اكبر او يساوي 3 في العينة 17.2%. وكانت متلازمة اليد والقدم والتعب الشديد أكثر الآثار الجانبية شيوعًا. عانى كلا المريضين ذوي الأيض الضعيف من آثار جانبية، مقارنة بثلث (33.3%) من ذوي الأيض المتوسط و13.2% من ذوي الأيض الطبيعي. من بين حاملي الطفرة الذين عولجوا دون تعديل الجرعة، عانى 63.6% من الآثار الجانبية، بينما عانى 11.1% فقط من حاملي الطفرة الذين عولجوا بجرعات معدلة من آثار جانبية. انقطع العلاج لدى 6.7% من المشاركين وتوقف تمامًا لدى
Description
Keywords
Citation
Dweib، Mohammad Khalaf Ali. (2026). Pharmacogenomic and Clinical Factors Associated with the Side Effects of Fluoropyrimidines in Palestinian Cancer Patients [أطروحة دكتوراة غير منشورة]. جامعة القدس.فلسطين.