Detection of Familial Hypercholesterolemia Variants in Selected Patients with Premature Coronary Artery Disease from Hebron Region
| dc.contributor.author | Enas Yousef Mustafa Sarahna | en |
| dc.contributor.author | ايناس يوسف مصطفى سراحنه | ar |
| dc.date.accessioned | 2024-07-20T10:15:01Z | en |
| dc.date.available | 2024-07-20T10:15:01Z | |
| dc.date.issued | 2024-05-15 | |
| dc.description.abstract | Background: The Familial hypercholesterolemia disorder is prevalent but varies across ethnicities. Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant disease with 87% penetrance caused by pathogenic variants in the genes involved in cholesterol metabolism: LDL Receptor, apolipoprotein B or Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin 9 genes, resulting in impaired clearance of circulating Low Density Lipoprotein cholesterol, given that up to 90% of genetically confirmed familial hypercholesterolemia have LDL Receptor variants. It is a highly atherogenic metabolic disorder characterized by lifelong vascular exposure to LDL-C, leading to premature coronary artery disease. Purpose: This work aims to identify the pathogenic variant that cause this disease and verify cascade screening among the studied family. Methods: We selected a patient who fulfilled our inclusion criteria: (1) fasting plasma LDL-C level >190 mg/dL and triglycerides < 220 mg/dL; (2) presence of tendon xanthomata/xanthelasma/corneal arcus or premature coronary artery disease or a first degree relative, or a family history of hypercholesterolemia. The proband’s whole blood sample was sent to Whole Exome Sequencing. Then, blood samples were drawn for PCR and Sanger sequencing from his first-degree relatives. Any newfound case was treated as a new index, and his/her first-degree relatives were screened for that variant. Results: Findings showed that our proband has a heterozygous likely pathogenic missense NM_000527.2: c.1210A>G p. (Thr404Ala) variant in exon 9 of LDL Receptor gene. This variant has not yet been submitted to the Clinvar database. Screening results of his first-degree relatives showed that this variant was transmitted from his father (homozygous familial hypercholesterolemia: GG) to all of his brothers (heterozygous familial hypercholesterolemia: AG). First-degree relatives of affected individuals were screened; a pedigree was drawn. Sequence result and LDL-C level was significantly correlated. Conclusion: Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in our population, and this increased the number of premature Atherosclerotic cardiovascular disease cases. Cascade screening is a beneficial and cost-effective process for the diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia early in life using lipid-lowering agents in order to decrease the burden of Atherosclerotic cardiovascular disease and prevent premature cardiovascular death among our population. The variant NM_000527.2: c.1210A>G p. (Thr404Ala) is highly suspected to be FH-causing as A>G substitution has a significant correlation with LDL-C mean level. | en |
| dc.description.abstract | ارتفاع كوليسترول الدم الوراثي هو مرض يتم توارثه بالطريقة السائدة لنقل الأمراض الجينية, وهو ناتج عن طفرات في الجينات المسؤولة عن أيض الكوليسترول )البروتين الدهني قليل الكثافة او الكولسترول السيء LDL-C) وهم: LDLR, ApoB و PCSK9 في أغلب الحالات المرضية, مما ينتج خلل في التخلص من هذا النوع من الكولسترول فيزداد مستواه في الدم. 85-90% من هذا المرض يكون نتيجة لطفرة جينية في الجين المسؤول عن انتاج مستقبل هذا النوع من الكولسترول (LDLR). قد يتم توارث هذا المرض بطريقة متجانسة; أي أن كلا الأليلين يحمل الطفرة, أو غير متجانسة; أي أن أليلاً واحدً يحمل الطفرة. يترواح معدل انتشار هذا المرض ما بين 1:400 – 1:192 حسب العرق. الخطر الكامن وراء الإصابة بمرض ارتفاع كولسترول الدم الوراثي هو ان هذا النوع من الكولسترول مسبب أساسي لمرض تصلب الشرايين. الهدف من هذه الدراسة هو تحديد الطفرات المسببة لهذا المرض وتفعيل مبدأ الفحص المتتابع للحالات لدى العائلات التي يوجد بها مصابين بمرض تصلب الشرايين المبكر ويعانون من ارتفاع LDL-C في الدم. لقد تم اختيار مريض تنطبق عليه معايير الاشتمال والتي هي: كولسترول الدم السيئ (LDL-C) <190 ملغم/ديسيلتر, يوجد لديه في الفحص السريري زوائد دهنية حول عينيه و قرب المفاصل أو لديه تاريخ عائلي أو شخصي بمرض تصلب شرايين القلب المبكر. تم إرسال عينة دم للمريض لإجراء فحص تسلسل الإكسوم الكامل (whole exome sequencing, ثم تم سحب عينات دم من أقربائه بالدرجة الأولى لإجراء فحص PCR و sanger sequencing. لقد تم إيجاد طفرة في الاكسون التاسع للجين المسؤول عن انتاج مستقبل LDL-C (LDLR) وهي NM_000527.2: c.1210A>G p. (Thr404Ala, لم يتم الإبلاغ عن هذه الطفرة من قبل. ثم تم تطبيق مبدأ الفحص المتتابع (cascade screening) وتم إيجاد عدة أفراد مصابين بهذا المرض في هذه العائلة. لقد تم إيجاد علاقة بارزة بين نتيجة sanger sequencing ومعدل مستوى LDL-C في الدم. في الملخص, نستنتج أن هذا المرض قليل التشخيص والعلاج في مجتمعنا مما أدى الى زيادة الحالات المصابة بتصلب الشرايين التاجية المبكر وهذا من أحد أسباب زيادة الوفيات في مجتمعنا. عملية الفحص المتتابع للأمراض الجينية بشكل عام ولهذا المرض بشكل خاص هي عملية موفرة اقتصادياً وتؤدي للكشف عن حالات جديدة يتم علاجها مبكراً بالأدوية الخافضة للكولسترول وبالتالي التقليل من فرص الإصابة بالجلطات القلبية والوفاة المفاجئة والمبكرة لدى أفراد في عقدهم الثالث او الرابع. قد تكون الطفرة الجينية NM_000527.2: c.1210A>G p. (Thr404Ala) مسببة لمرض ارتفاع كولسترول الدم الوراثي بحيث أن استبدال A>G له علاقة بارزة مع معدل مستوى LDL-C في الدم. | ar |
| dc.identifier.uri | https://dspace.alquds.edu/handle/20.500.12213/9286 | |
| dc.language.iso | en_US | |
| dc.publisher | Al-Quds University | en |
| dc.title | Detection of Familial Hypercholesterolemia Variants in Selected Patients with Premature Coronary Artery Disease from Hebron Region | en |
| dc.title | الكشف عن المتغيرات الجينية المسببة لمرض ارتفاع كولسترول الدم الوراثي لدى المرضى المصابين بمرض تصلب الشرايين التاجية المبكرفي منطقة الخليل | ar |
| dc.type | Thesis |