Design of Novel Raloxifene Prodrugs by Computational Methods
Date
2021-12-22
Authors
Nermeen Nader Ibrahim Hajjaj
نيرمين نادر إبراهيم حجاج
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds University
Abstract
A number of Kirby ̓s enzyme models for six Raloxifene prodrugs on both sides (left and right sides) are designed based on molecular orbital of DFT at B3LYP 6-31G (d, p) level and molecular mechanics (MM2) calculations of the intramolecular proton transfer which run in the gas and water phase for right side and in the gas phase for left side to provide a medicine of controlled release for Raloxifene to enhance the bioavailability than its parent drug.
Results proves thatRaloxifene ProD1-ProD6processes on two sides aremajor affected and depended on two factors of the global minimum (GM) which includes the distance between the two reactive centers, rGM, and the angle of attack α that also affected on the rate of a proton transfer for Raloxifene where lower ∆G‡(higher rates) refer to system of low rGM and high α values for example ProD4 andProD6at left side and ProD5 and ProD6at right sidealso, the system of higher∆G‡(lower rates) refer to high rGM and low α values, for example (ProD1, ProD2,ProD3, ProD5) at leftand (ProD1, ProD2,ProD3, ProD4) at right.Thus, it is recommended that RaloxifeneProD4,ProD6 at left side and ProD5 and ProD6 at right side shouldbe entered and tested in vitro and in vivotrials steps of synthesis.
Moreover, it was found that the internal conversion rate of Raloxifene prodrugs is significantly affected by the strain energy of each value which refers to the difference between the
strain energy of tetrahedral intermediate and the reactant, since the higher the strain the lower the internal conversion rate, and vice versa.
تم إنجاز هذه الأطروحة باستخدام المدار الجزيئي DFT عند مستوىB3LYP 6-31G (d, p) وحسابات الميكانيكا الجزيئية (MM2) لنقل البروتون داخل الجزيء في عدد من نماذج إنزيم Kirby لتصميم العقاقير الأولية من الرالوكسيفينعلى الجانبين (اليسار واليمين). لتوفير دواء لديه القدرة على إطلاق للرالوكسيفين بطريقة قابلة للبرمجة والتحكم مع توافر بيولوجي أعلى من الدواء الأصلي.
هناك ستة عقاقير أولية من رالوكسيفين على الجانبين (الجانب الأيسر والأيمن) تم تصميمها اعتمادًا على نموذج إنزيم نقل البروتون في كيربي. بطريقة DFT عند B3LYP / 6-31G (d,p)تم إجراء حسابات مستوى في الطور الغازي وفي ثابت العزل الكهربائي 79.38 (طور الماء) للجانب الأيمن وفي الطور الغازي للجانب الأيسر.
تم الكشف عن أن معدل نقل البروتون في عمليات ProD1-ProD6الرالوكسيفينعلى الجانبين يعتمد إلى حد كبير على الاختلافات الهندسية للمتفاعل (GM) بشكل أساسي المسافة بين المركزين المتفاعلين(rGM) وزاوية الهجوم (α). لاستنتاج أن الأنظمة التي تحتوي على قيم rGM منخفضة وقيم α عالية في هياكلها الدنيا العالمية ، مثلProD4 و ProD6 في الجانب الأيسر ProD5 و ProD6 في الجانب الأيمن تظهر معدلات أعلى بكثير (أقل G ‡) من هذه مع قيم rGM عالية وقيم α منخفضة ، مثل ProD1 و ProD2وProD3 و ProD5 على اليسار ProD1وProD2 وProD3وProD4 على الجانب الأيمن. وبالتالي ، فمن المستحسن أن الرالوكسيفين ProD4 و ProD6 في الجانب الأيسر و ProD5 و ProD6 على الجانب الأيمن يجب أن تسبق الاختبار في المختبر وفي الجسم الحي.
علاوة على ذلك،لقد وجد أن معدل التحويل الداخلي للرالوكسيفينprodrug يتأثر بشكل كبير بقوة strainلكل من رباعية الاسطوح المتوسطة، حيث ان من تملك strain اعلى يكون معدل التحويل الداخلي أقل ، والعكس صحيح.