Synthesis, in vitro and Biophysical Studies of Novel Fluorescent Platinum(IV) Prodrug Derivatives and their Delivery by Fusogenic Liposomes as Nano-carriers into Cancer Cells
Date
2022-08-17
Authors
Zeinab Khalid Mohammad Breijyeh
زينب خالد محمد بريجية
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds University
Abstract
In spite the wide spread of treatment for cancer, patients still suffer from serious side effects. Platinum(II) complexes such as Cisplatin, Oxaliplatin and Carboplatin are used to treat several types of cancer but due to general toxicity and intrinsic/acquired chemo-resistance their therapeutic application is restricted. On the other hand, Platinum(IV) prodrugs with two additional axial ligands, are more stable inert form of Pt(II) compound with less side effects and have the ability to deliver Pt(II) to cancer cell by introducing targeted or lipophilic ligand to the axial position. Few platinum(IV) complexes have advanced to clinical trials, therefore, several mechanisms such as fluorescent imaging and others have been used to understand Pt(IV) mechanism of action intracellularly by the conjugation of lipophilic fluorophore to the axial ligand of platinum compounds. In this project a series of fluorescent labeled platinum(IV) prodrugs were synthesized and characterized. Platinum(IV) complexes was conjugated to high lipophilic fluorescent long chain carboxylate ligandsat the axial hydroxide ligand via a cleavable ester linkage to produce a fluorescent labelled platinum(IV) prodrugs.Fluorescent lipophilic amino acid derivatives and platinum(IV) prodrugs were characterized by melting point, fourier transform infrared spectroscopy, proton and carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy, Ultra-performance liquid chromatography, electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) analytical techniques. Stability study for fluorescent platinum(IV) prodrugs were investigated using Ultra-performance liquid chromatography (UPLC) at constant temperature (37°C) using 7.4 pH bufferto resemble pH of blood.
على الرغم من الانتشار الواسع لعلاج السرطان، لا يزال المرضى يعانون من آثار جانبية خطيرة. يتم استخداممركبات الجيل الثانيمن البلاتينمثل سيسبلاتين وأوكساليبلاتين وكاربوبلاتين لعلاج عدة أنواع من السرطان ولكن بسبب السمية العامة والمقاومة الكيميائية الجوهرية/المكتسبة، يتم تقييد تطبيقها العلاجي. من ناحية أخرى، فإن الجيل الرابع من مركبات البلاتين ذات الروابط المحورية الإضافية، هي عبارة عن شكل خامل أكثر استقرارًا من مركبات الجيل الثانيمع آثار جانبية أقل ولديها القدرة على تسليمالشكل الفعال وهو الجيل الثاني إلى الخلايا السرطانية عن طريق ربط مركبات دهنية او مركبات تستهدف الخلايا السرطانية إلى الروابط المحورية. تقدم عدد قليل من المركبات البلاتينيةالجيل الرابع إلى التجارب السريرية، لذلك، يجب استخدام العديد من الآليات مثل التصوير الفلوري وغيرها لفهم آليةعملها داخل الخلية وذلك عن طريق اقتران مركبات مضيئةدهنية إلى الروابط المحورية الجديدة. في هذا المشروع، تم تصنيع سلسلة من طلائعالمركبات البلاتينية المضيئة حيث تم ربط المركبات البلاتينية باحماض أمينيةدهنية مضيئة طويلة.
تم تشخيص طلائع الأحماض الأمينية الدهنية المضيئةعن طريق، نقطة الانصهار،التحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء، والرنين المغناطيسي النووي، وكروماتوجرافيا سائلة فائقة الأداء، وتقنياتقياس الطيف الكتلي للتأين بالرش الكهربائيللتأكد من المركبات المصنعة. وتم دراسةهذه الطلائع داخل المختبر باستخدام كروماتوجرافيا سائلة فائقة الأداءعلى درجة حرارة ثابتة(37 درجة مئوية) ودرجة حموضة7.4 مشابهة لدرجة حموضة الدم.