Investigation of the Molecular Basis of Familial Mediterranean Fever-Like Disease in Palestinian population
Date
2023-11-08
Authors
Diaeddin Sami Qamhia
ضياء الدين سامي قمحيه
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Al-Quds University
Abstract
Background: Familial Mediterranean Fever (FMF), the most common inherited auto-inflammatory disease worldwide, is caused by gain-of-function mutations in the MEFV gene, which encodes the immune modulatory protein pyrin. The Familial Mediterranean Fever gene (MEFV) gene has been implicated as the main gene responsible for FMF. The aims of our study were to identify and characterize new genes involved in FMF and determine the prevalence of the known MEFV mutation associated with FMF in our patient’s cohort.
Methods: clinically diagnosed FMF patients who met the Tel Hashmer’s diagnostic criteria and were confirmed to be negative for the most common mutations in exon 10 of the MEFV gene were included in our study. DNA was extracted from 22 individuals from 7 independent families and Whole Exome Sequencing (WES) was applied to 2 patients from the same family (Father and his son).
Results: About 1422 patients (48.6% females and 51.4% males) with FMF were chosen to participate in our study, from 2018 till 2020, 763 patients were found to be negative for MEFV gene, and only 2 were analyzed for new genes or mutations suspecting them for FMF. Around 435 and 224 patients were found to be heterozygous and homozygous for MEFV gene mutation, respectively. Regarding the type of mutation, 595 patients were found to be likely pathogenic for MEFV gene, 222 patients were found to have variants of uncertain significance (VUS) mutation, and 605 patients were found to be pathogenic for MEFV gene mutation. The most common mutations found were R761H (41.09%), followed by V726A (18.82%), M694V (17.57%), M694I (5.7%), M680I (5.15%), A744S (3.51%), K695R (3.04%), P369S (2.73%), F479L (1.25%), and I692del (1.09%). Gender was not found to be significantly related to the presence of different mutations. Whole exome sequencing (WES), applied for 2 samples (a father and his son), showed 4 variant genes: COL3A1, ANKRD36C, WNK1, and PCDH17, that potentially may contribute to FMF-like phenotype in heterozygous variant, and MT-ND5, C1ORF109, ANKRD36B, LNP1, LRRC37A, KIR2DL4, and XKR3 in homozygous variant.
Conclusion: Several candidate genes related to the FMF-like phenotype were identified in this study, and the prevalence of known MEFV mutations associated with FMF was determined.
يعتبر مرض حمى البحر الابيض المتوسط احدى الامراض الوراثيه التي تسببها طفره جينيه متنحيه نادره ، يعاني الاشخاص المصابون بالمرض من التهاب المفاصل ، التهاب في الصدر نتيجه لوجود التهاب في تجويف الرئه ، يصيب المرض بشكل رئيسي الأشخاص المنتمين الى بيئه البحر الابيض المتوسط والشرق الاوسط . تعتمد المضاعفات الصحيه للمرض على العلامات المصاحبه لها ، في بعض الحالات يمكن ان يتطور الداء النشواني نتيجه للمرض ، حيث يمكن ان تتراكم البروتينات الغير قابله للذوبان تدريجيا وتسبب تلف الاعضاء الرئيسيه نتيجه لهجمات الحمى المتكرره ،مثلا ذا كنت مصابا بالداء النشواني قد تفشل كليتك فجاه بسبب تلف الكبيبات ، والذي يمكن ان يؤدي الى الفشل الكلوي ،كما يمكن ان يكون سبب العقم عند النساء هي العدوى التي تحدث مع المرض حيث يمكن ان تدمر الاعضاء التناسليه وهذا يزيد من احتماليه العقم وصعوبة الحمل والتهاب المفاصل ،حيث ينتج الم المفاصل والكاحلين والوركين عن التهاب ناتج عن دوار البحر. سبب حمى البحر الابيض المتوسط العائليه هي طفره جينيه تنتقل من الاباء الى الابناء ،حيث تسبب عدم قدرته الجسم على تنظيم الالتهاب ولهذا السبب غالبا ما يعاني الأفراد المصابون بهذه الحالة من نوبات من الحمى والألم. التهاب الجلد والأعضاء الداخلية والمفاصل. طفح جلدي أحمر ملتهب على الجسم ، وخاصة تحت الركبتين. الصداع والحمى. التهاب الرئة هو حالة شائعة يمكن أن تحدث نتيجة مجموعة متنوعة من الأسباب. الشائع حدوث ألم شديد في الصدر بسبب التهاب التامور. التهاب السحايا عدوى خطيرة للغاية تصيب السحايا ، وهي الأغطية الواقية للدماغ والنخاع الشوكي. يمكن أن تكون قاتلة إذا لم يتم علاجها بسرعة. التهاب المفاصل هو مرض مناعي ذاتي شائع يمكن أن يسبب الألم والالتهابات في المفاصل. يمكن أن تكون خطيرة للغاية ويمكن أن تتطلب جراحة أو دواء لمعالجتها. كما يعتبرمرض حمى البحر الابيض المتوسط اضطراب وراثي التهابي ينتشر في المناطق المحيطة بحوض البحر الأبيض المتوسط ومناطق الشرق الأوسط ، بما في ذلك الأتراك والعرب والأرمن،حيث ان 90٪ من المصابين بحمى البحر الأبيض المتوسط تظهر عليهم الأعراض الأولى للاضطراب قبل بلوغهم سن العشرين. عادة ما يتم تشخيص المرض في مراحل الطفولة المبكرة،مع الاخذ بعين الاعتبار ان المرض يصيب الرجال والنساء على حد سواء ،وتعتبر مرضا وراثيا متنحيا. هذا يعني أن إصابة شخص ما به تتطلب منه أن يرث نسختين من الجين المسؤول عن العدوى، انتقال الجينات بين الوالدين مهم في تطور الأمراض الوراثية. إذا كان أحد الوالدين مصابا بالمرض ، فيجب أن يكون الآخر مصابا به أيضا أو يحمل جينات المرض. التحليل الكامل للاكسوم الذي تم خلال هذا البحث اظهر وجود 4 متغيرات جينية ( COL3A1, ANKRD36C, WNK1, and PCDH17) والتي قد من المحتمل ان تكون مسؤولة عن النمط الظاهري الذي يشبه حمى البحر الابيض المتوسط في المتغيرات متباينة الازدواج و متغيرات جينية اخرى (MT-ND5, C1ORF109, ANKRD36B, LNP1, LRRC37A, KIR2DL4, and XKR) في المتغيرات متماثلة الزايجوت.
يعتبر مرض حمى البحر الابيض المتوسط احدى الامراض الوراثيه التي تسببها طفره جينيه متنحيه نادره ، يعاني الاشخاص المصابون بالمرض من التهاب المفاصل ، التهاب في الصدر نتيجه لوجود التهاب في تجويف الرئه ، يصيب المرض بشكل رئيسي الأشخاص المنتمين الى بيئه البحر الابيض المتوسط والشرق الاوسط . تعتمد المضاعفات الصحيه للمرض على العلامات المصاحبه لها ، في بعض الحالات يمكن ان يتطور الداء النشواني نتيجه للمرض ، حيث يمكن ان تتراكم البروتينات الغير قابله للذوبان تدريجيا وتسبب تلف الاعضاء الرئيسيه نتيجه لهجمات الحمى المتكرره ،مثلا ذا كنت مصابا بالداء النشواني قد تفشل كليتك فجاه بسبب تلف الكبيبات ، والذي يمكن ان يؤدي الى الفشل الكلوي ،كما يمكن ان يكون سبب العقم عند النساء هي العدوى التي تحدث مع المرض حيث يمكن ان تدمر الاعضاء التناسليه وهذا يزيد من احتماليه العقم وصعوبة الحمل والتهاب المفاصل ،حيث ينتج الم المفاصل والكاحلين والوركين عن التهاب ناتج عن دوار البحر. سبب حمى البحر الابيض المتوسط العائليه هي طفره جينيه تنتقل من الاباء الى الابناء ،حيث تسبب عدم قدرته الجسم على تنظيم الالتهاب ولهذا السبب غالبا ما يعاني الأفراد المصابون بهذه الحالة من نوبات من الحمى والألم. التهاب الجلد والأعضاء الداخلية والمفاصل. طفح جلدي أحمر ملتهب على الجسم ، وخاصة تحت الركبتين. الصداع والحمى. التهاب الرئة هو حالة شائعة يمكن أن تحدث نتيجة مجموعة متنوعة من الأسباب. الشائع حدوث ألم شديد في الصدر بسبب التهاب التامور. التهاب السحايا عدوى خطيرة للغاية تصيب السحايا ، وهي الأغطية الواقية للدماغ والنخاع الشوكي. يمكن أن تكون قاتلة إذا لم يتم علاجها بسرعة. التهاب المفاصل هو مرض مناعي ذاتي شائع يمكن أن يسبب الألم والالتهابات في المفاصل. يمكن أن تكون خطيرة للغاية ويمكن أن تتطلب جراحة أو دواء لمعالجتها. كما يعتبرمرض حمى البحر الابيض المتوسط اضطراب وراثي التهابي ينتشر في المناطق المحيطة بحوض البحر الأبيض المتوسط ومناطق الشرق الأوسط ، بما في ذلك الأتراك والعرب والأرمن،حيث ان 90٪ من المصابين بحمى البحر الأبيض المتوسط تظهر عليهم الأعراض الأولى للاضطراب قبل بلوغهم سن العشرين. عادة ما يتم تشخيص المرض في مراحل الطفولة المبكرة،مع الاخذ بعين الاعتبار ان المرض يصيب الرجال والنساء على حد سواء ،وتعتبر مرضا وراثيا متنحيا. هذا يعني أن إصابة شخص ما به تتطلب منه أن يرث نسختين من الجين المسؤول عن العدوى، انتقال الجينات بين الوالدين مهم في تطور الأمراض الوراثية. إذا كان أحد الوالدين مصابا بالمرض ، فيجب أن يكون الآخر مصابا به أيضا أو يحمل جينات المرض. التحليل الكامل للاكسوم الذي تم خلال هذا البحث اظهر وجود 4 متغيرات جينية ( COL3A1, ANKRD36C, WNK1, and PCDH17) والتي قد من المحتمل ان تكون مسؤولة عن النمط الظاهري الذي يشبه حمى البحر الابيض المتوسط في المتغيرات متباينة الازدواج و متغيرات جينية اخرى (MT-ND5, C1ORF109, ANKRD36B, LNP1, LRRC37A, KIR2DL4, and XKR) في المتغيرات متماثلة الزايجوت.